李輝教授於2012年8月至本校癌症生物與藥物研發博士學程任職，至今已1年8個月。他曾任中山醫學大學院醫學研究所教授、財團法人國家衛生研究院環境衛生與職業醫學研究組研究員、中山醫學大學醫學分子毒理學研究所教授、私立中山醫學院生化學科教授，研究專長為肺癌毒理、基因毒理、環境毒理等領域。（編按）
腫瘤惡化與抗藥性是癌症研究的兩大課題，也是癌症患者存活時間的決定因素。由患者的角度，希望在存活期間，能有較好的生命品質。因此癌症研究者應著重於提升抗癌藥的敏感性，而能降低抗癌藥之劑量，即能達到抗腫瘤的療效，但是卻能大大減低抗癌藥的毒性和副作用，而使患者能有較好的生命品質。
本人期望能找出抗藥性和預後（prognosis）的生物標記，合併使用適當的標靶藥物。不僅能抑制腫瘤的惡化，同時又能降低抗藥性，以下將簡介在這一年八個月期間，對paxillin（PXN）, LKB1和FHIT等三種基因在肺癌的預後和抗藥性的研究結果。【圖：李輝教授】
PXN是構成細胞骨架的成分，做為各種訊息傳遞之平台。本研究室過去發現台灣肺癌患者PXN不會發生基因突變，但當micorRNA-218降低則會引起PXN過度表現，造成肺腫瘤惡化和患者的預後較差（Cancer Res 2010）。因此假設PXN高表現會導致化療效果較差，結果經由患者接受化療之結果研究證實此一假設。
在細胞和動物模式的分子機制研究，得知PXN在第31和118位置的絲胺酸磷酸化會活化Src/ERK路徑，而促進抗凋亡基因Bcl-2的轉錄活性，進而導致抗藥性。若以Src或ERK抑制劑合併抗癌藥，則能有效增強抗癌藥的敏感性和抑制腫瘤的生長（Oncogene 2013）。
肺腺癌之LKB1缺失大多經由染色體缺失(LOH, loss of heterozygosity）或基因發生突變，但是台灣肺癌患者則甚少發生LKB1 LOH和突變（4.5%和1%）。本研究室卻發現LKB1缺失是經由NKX2-1/p53路徑失常，導致LKB1無法轉錄表現而造成腫瘤惡化和患者預後較差 （Oncogene, 2013）。本研究室進一步發現LKB1缺失是經由增加MZF1轉錄因子的表現，促進c-Myc之轉錄活化進而造成腫瘤惡化。
若以c-Myc抑制劑（10058-F4, JQ1）合併抗癌藥則能有效抑制野生型LKB1缺失引起的抗藥性而有效抑制腫瘤之生長，但是卻無法抑制LKB1突變引起的抗藥性引起之腫瘤生長（Oncogene, 2014）。已知FHIT缺失是抽菸引起之肺癌的主要致癌機制，但其作用分子機轉至今不清楚。本研究室研究發現c-Myc會經由抑制microRNA-29，促進DNMT1, DNMT3b的表現，造成FHIT啟動子過度甲基化而致其無法表現。因此建議抗癌藥合併c-Myc抑制劑則能有效增強肺癌的化療效果（Oncogene, 2014）。
為了進一步瞭解FHIT缺失引起抗藥性的機制，結果發現FHIT缺失會經由活化AKT/NF-kB路徑，而促進Slug的轉錄表現，進而抑制引起細胞凋亡之PUMA的表現，終致抗藥性產生。在動物模式證實AKT抑制劑perifosine能有效增強抗癌藥的敏感性，而抑制腫瘤生長。
從肺癌患者身上也證實FHIT表現低的患者相較於FHIT表現高的患者，有較差的化療效果。因此建議合併使用perifosine可能會增強化療之療效（Oncogene, 2014）。綜合以上研究的結果得知，雖然肺癌是一種預後較差的癌症，但是若能找出致腫瘤惡化和抗藥性的主要參與基因或路徑，或許能在改善患者預後和生命品質上，盡一份研究者之心力。（文/李輝，癌症生物與藥物研發博士學程教授）
